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金沙国际官方网站中药注射剂研制指导原则,我

生产时应做到下列要求:

甜味剂

中成药的剂型即中成药的形态,与中成药的制法和服法密切相关。制备中成药时,根据所用中药材的性质、所含成分、用药目的、临床需要和给药途径等,选择适宜的剂型,可以最大限度地发挥中成药的临床疗效,减少其毒副作用。 几千年来,历代前贤在中医药理论的指导下,在中药剂型的创制和应用上积累了丰富的经验,剂型种类繁多,传统的剂型有丸、散、膏、丹、酒、茶、锭等,特点各异。随着现代科学技术的发展,中成药剂型的研究也不断取得进展,除对传统剂型进行整理和提高,出现了浓缩丸、胶囊剂、微丸、口服液等剂型外,新的剂型不断出现,现代剂型如:片剂、注射剂、颗粒剂、滴丸等等。现将中成药的常见、常用剂型简要介绍如下:1.丸剂 丸剂是药材细粉或药材提取物加适宜粘合剂或辅料,制成的球形或类球形的固体制剂,是中成药最古老的剂型之一。根据粘合剂的不同丸剂又分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸、微丸等类型。 蜜丸:药材细粉以蜂蜜为粘合剂制成,是中医临床应用最广泛的一种。丸重在0.5克以上称为大蜜丸,丸重在0.5克以下为小蜜丸。蜂蜜富于营养,并有润肺止咳、润肠通便的功能,同时还有质地柔润、吸收缓慢、作用缓和的特点。滋补类药物、小儿用药、贵重及含易挥发性成分的药物常制成蜜丸。多用于治疗慢性病和虚弱性疾病,如六味地黄丸、人参鹿茸丸等。 水蜜丸:药材细粉以水和蜂蜜按适当比例混匀为粘合剂制成。水蜜丸的特点与蜜丸相似,作用缓慢、持久,但因用蜜较蜜丸少,故含水量低、易保存和服用。多用于补益类药物,如补中益气丸等。 水丸:药材细粉以水或醋、药汁、黄酒等为粘合剂制成。因特殊需要,水丸还可包衣。泛制水丸体积小,表面致密光滑,便于吞服,不易吸潮。 浓缩丸:全部药材或部分药材的煎液或提取液,与适宜的辅料或药物细粉加适宜的粘合剂制成。根据粘合剂的不同,又分为浓缩蜜丸、浓缩水丸、浓缩水蜜丸。浓缩丸体积小,药物有效成分含量高,易于服用,在体内溶化吸收比较缓慢。浓缩丸适用于慢性疾病等多种疾病。 糊丸:药材细粉以米糊或面糊为粘合剂制成。糊丸质地坚硬,在体内崩解慢,内服既可延长药效,又能减少某些毒性成分的释放或减缓刺激性成分对胃肠的刺激。刺激性较大或有毒药物宜制成糊丸。 蜡丸:药材细粉以蜂蜡为粘合剂制成。蜡丸是中成药的长效剂型之一,溶化极其缓慢,可延长药效,防止药物中毒或对胃起强烈的刺激作用。处方中含较多的剧毒或强刺激性药物,或要求在肠道吸收的中成药,都可制成蜡丸。为中成药传统剂型,品种已不常见。 微丸:药材细粉以水或酒泛丸,或以百草霜为衣,采用现代技术制成。微丸直径小于2.5毫米,体积小,应用剂量小,服用方便,吸收平稳。微丸适宜于刺激性药物,贵重或细料药材多制备成微丸。 丸者缓也:丸剂在服用后需要一定时间才能溶化散开,逐渐被人体吸收,因此丸剂产生疗效较慢,药效也较持久,可以减少部分药材的不良气味,是目前中成药最常用的剂型。但丸剂尚存在一定的缺点,服用剂量大,而且不便服用,尤其儿童服用更加困难;此外丸剂目前有效成分的质量标准还难以确定。2.散剂 散剂是一种或多种药材混合制成的粉末状制剂,分内服散剂和外用散剂,是我国古代剂型之一。散剂治疗范围广,服用后分散快,奏效迅速,且具有制作方便、携带方便、节省药材等优点。有效成分不溶或难溶于水,或不耐高温,或剧毒不易掌握用量,或者贵重细料药物适宜于制成散剂。 3.煎膏剂 煎膏剂是药材用水煎煮、去渣浓缩后,加炼蜜或糖制成的半固体制剂,又称膏滋。具有吸收快,浓度高,体积小,便于保存,可备较长时间服用的特点。有滋补调理的作用,用于治疗慢性病和久病体虚者。 4.丹剂 丹剂是水银、硝石、雄黄等矿物药经过炼制、升华、融合等技术处理制成的无机化合物,如红升丹、白降丹等,为传统剂型。大多含水银成分,常用以配制丸散供外用,具有消肿生肌、消炎解毒的作用。部分丸剂、散剂、锭剂品种多以朱砂为衣,因气色赤习称丹,不属于经典丹剂范畴。 5.片剂 片剂是药材细粉或提取物与适宜的辅料或药材细粉压制而成的片状制剂,分浸膏片、半浸膏片和全粉片等,是常用的现代剂型之一。片剂体积小,用量准确,易崩解生效快,且具有生产效率高、成本低、服用及储运方便的优点。片剂适用于各种疾病。 6.颗粒剂 颗粒剂是药材提取物与适宜的辅料或与药材细粉制成的颗粒状制剂,是在汤剂、散剂和糖浆剂的基础上发展起来的新剂型。有颗粒状和块状两种,分为可溶性、混悬性、泡腾性及含糖型、无糖型等不同类型。颗粒剂体积小,重量轻,服用简单,口感好,作用迅速,多用于补益、止咳、清热等作用的药物。 7.锭剂 锭剂是药材细粉与适量粘合剂如蜂蜜、糯米粉或利用药材本身的粘性制成规定形状的固体制剂。可供内服或外用,内服作用与糊丸接近,外用多用水或醋磨汁后涂敷患处。锭剂型大多作噙化之用。 8.胶剂 胶剂是以动物的皮、骨、甲、角等用水煎取胶质,经浓缩凝固而成的固体内服制剂。胶剂中富含蛋白质、氨基酸等营养成分,作为补益药,适用于老年人、久病未愈者或身体虚弱者,可单服,也可制成丸散或加入汤剂中使用。至今胶剂在国内外享有很高的信誉,被广泛使用。 9.硬胶囊剂 硬胶囊剂是将适量的药材提取物、药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒,填充于硬胶囊中而制成的剂型。主要是口服。硬胶囊外观整洁美观,易于吞服,可掩盖药物的不良嗅味,崩解快,吸收好。适用于对光敏感、不稳定或遇湿、热不稳定的药物,或有特异气味的药物,或需要定时定位释放的药物。儿童用药、对胃粘膜刺激性强的药物不宜制成胶囊剂。 10.软胶囊剂 软胶囊剂是将油类或对明胶等囊材无溶解作用的液体药物或混悬液封闭于囊材内制成的剂型。特点与硬胶囊相似。硬胶囊和软胶囊经过适宜方法处理或用其他药用高分子材料加工,使囊壳不溶于胃液,但在肠液中崩解释放活性成分,为肠溶胶囊。 11.糖浆剂 糖浆剂是含有药物、药材提取物和芳香物质的浓缩蔗糖水溶液。它是在传统的汤剂、煎膏剂的基础上,吸取西药糖浆的优点而发展起来的一种中成药剂型。因含有糖,可以掩盖某些药物的不适气味,便于服用,适用于小儿及虚弱病人服用,尤多见于小儿用药,但不宜用于糖尿病患者。 12.合剂 合剂是药材用水或其他溶剂,采用适宜方法提取,经浓缩制成的内服液体制剂。单剂量包装的合剂又称口服液。合剂既能保持汤剂的特点,又能避免汤剂临时煎煮的麻烦,便于携带、储存和服用。口服液的浓度更高,常加入矫味剂,因此用量小,口感好,作用快,质量稳定,携带方便,易保存。 13.酒剂 酒剂是药材用黄酒或白酒为溶媒浸提制成的澄清液体制剂。又称药酒。酒剂服用量少,吸收迅速,见效快,多用于治疗风寒湿痹及补虚养体、跌打损伤等。 14.酊剂 酊剂是药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂,也可以用流浸膏稀释制成。分内服和外用两种。酊剂制备无需加热,成分较纯净,有效成分含量高,剂量准确,吸收迅速,适宜于制备含有挥发性成分或不耐热成分的制剂。 15.露剂 露剂是含芳香挥发性成分的中药材经水蒸气蒸馏制得的饱和或近饱和的澄明水溶液制剂,是我国传统剂型之一。又称药露。临床多供内服,露剂能够保存药材固有的香味,便于服用和吸收,多具有解表清暑、清热解毒的功效。 16.注射剂 注射剂是提取中药材的有效成分,经精制加工制备而成的可供注入人体内的灭菌溶液或乳状液,或可供临用前配制溶液的灭菌粉末或浓缩液制剂,为中成药现代新剂型。又称针剂。注射剂可用于皮下、肌肉、静脉注射或静脉滴注,剂量准确,起效迅速,不受消化液和食物的影响,生物利用度高,便于急救使用。不宜在家庭中使用。 17.气雾剂、喷雾剂 气雾剂是药物和抛射剂同装封于带有阀门的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力,定量或非定量地将内容物喷出的制剂。不含抛射剂,借助手动泵的压力将内容物以雾状等形式喷出的制剂为喷雾剂。又称气溶胶。气雾剂给药剂量小,起效迅速,稳定性强,副作用小。 18.膏药 膏药是根据药方,将药材经食用植物油提取,再加红丹炼制而成的外用制剂,为中成药传统剂型。又名黑膏药。膏药有通纳药量多,药效释放持久等特点,多用于跌打损伤、风湿痹痛、疮疡痈肿等疾病。 19.膜剂 膜剂是药物与成膜材料经加工制成的薄膜状制剂,为中成药现代新剂型。膜剂可经口服,舌下含服,眼结膜囊、阴道内及体内植入,皮肤和粘膜创伤、烧伤或发炎表面覆盖等多种途径给药,给药剂量小,使用方便。 20.栓剂 栓剂是药材提取物或药粉与适宜基质制成的供腔道给药的固体制剂,是中成药的古老剂型。也称坐药或塞药。栓剂比口服给药吸收快,吸收后不经肝脏直接进入大循环,生物利用度高。 21.滴丸 药物以适宜基质用滴丸法制成。滴丸易服用,在体内溶化快,奏效迅速。挥发性或不易成型的药物、速效药物,可制成滴丸。 22.其他 中成药剂型在我国正式生产使用的已有40多种,除上述介绍的外,其他剂型还有软膏剂、橡胶膏剂、油剂、滴眼剂、搽剂、浸膏剂、流浸膏剂、袋泡剂等。

  ②血管刺激性试验(静脉注射剂需检查项目)

③药液应基本上澄明,并注意色、香、味;

中药颗粒剂与其他中药剂型的一般比较

  色泽较浅的品种按卫生部颁布的标准WB-362(B-121)-91澄明度检查细则和判断标准检查,应符合规定。

④加入的矫味剂等附加剂应不影响主药的疗效,并对人体无害。

润湿剂与黏合剂

  取注射液10ml,置于恒重的蒸发皿中,于水浴上蒸干后,在105℃干燥3小时,移置干燥器中冷却30分钟,迅速称定重量。计算出注射剂中含总固体的量(mg/ml)。

口服液剂:含义与特点 口服液剂是以中药汤剂为基础,提取中药中的有效成分,加入一些附加剂,基本上按注射剂的工艺制成的一种口服液体制剂。

目前中兽药以粉剂、散剂为主,不利于畜禽的吸收,通过采用提取有效成分制成现代制剂颗粒剂,提高中药材的利用率,使产品剂量准确、溶解迅速、便于吸收、起效快、无药残,达到了绿色兽药的要求,并且随着各种新辅料和新设备、新技术的应用,中药颗粒剂的工艺有了很大的发展,质量有了很大的提高,为我国发展现代中兽药奠定了坚实的基础。崩解溶出快、口感好、携带保存方便、服用量小、性质稳定和无糖型是目前中药颗粒剂及其发展的主要方向,中药颗粒剂一定会有着广阔的前景。同时中兽药无药残、疗效确切的优势特点将为我国兽药出口、畜产品出口提供可靠的保证。

  二、中药注射剂的研制应根据中医急、重症用药需要的原则,或以注射给药其疗效能明显优于其他途径给药者。

②为防止微生物的污染和滋长而使药液变质,应按注射剂工艺生产,达到半无菌或无菌状态;

崩解剂

  三、中药注射剂在新药审批管理中,属于中药新药第二类范围,因此其申报资料项目、相关的技术要求和管理规定等均按第二类要求进行。

③服用方便,利于治疗急性病;

与中药口服液比较

  10.有关质量标准的书写格式,均参照《中国药典》现行版。

露剂:含义与要求 芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂称为露剂。对露剂的质量要求,除应保持澄明外,还应具有与原药材相同的气味,不得有异臭、沉淀或杂质等。

中药片剂须加大量赋形剂、崩解剂、润滑剂制粒压片,包糖衣时又需要加入明胶、滑石粉、糖浆色素等辅料,一般仅糖衣部分就占整个片重的60%以上。不仅辅料量大、流程长,而且片剂不易崩解溶出,储存期易产生花斑、裂片等情况。颗粒剂溶解释放迅速,吸收利用良好,避免了中药片剂生产中出现的松片、裂片、黏冲、叠片、变色花斑等问题。如对颗粒剂进行不同的包衣,制成胃溶或肠溶颗粒,药品的使用范围将更加广泛,中药颗粒剂既保持了汤剂吸收快、作用迅速的特点,又克服了汤剂使用时煎煮不便、服用量大、易酶败变质等缺点,且制备工艺适于工业生产、剂量小,服用、携带、储藏、运输均较方便,发展前景较好。

  ⑤含有剧毒药味时,必须制定该有毒成分的限量。

目前,国内已生产的有:生脉饮口服液、四逆汤口眼液、双宝素口服液、虫草蜂皇浆口服液、北芪防党口服液等。

中药颗粒剂的展望

  ⑥对含量测定方法的研究除理化方法外,也可采用生物测定法或其他方法。

④呈半无菌或无菌状态密封于安瓿中,质量稳定,携带方便,易保存。但是,生产的设备、工艺条件要求高;成本较高。

中药材制成注射剂工艺冗长,操作复杂,要经过高浓度乙醇反复醇沉、冷藏、过滤,有效成分损失严重,这使药物中具有疗效的多糖、肽类及蛋白质等成分,受到不同程度的损失,降低了疗效。有资料报道,有些中药提取液经过醇沉、反复过滤后,部分有效成分损失可达50%以上。待制成稳定的注射剂后,有效成分几乎所剩寥寥。有的中药注射剂,经过高速离心及超滤后才能澄清,成本较高。

  2.制备工艺与注射剂的质量有密切关系,因此对质量有影响的关键工艺应列出严密的技术控制条件,并说明工艺中各项技术要求的含义和针对性,列出工艺研究中各种试验对比的数据及选用该制备工艺的理由。

它与汤剂相比较,具有下列特点:

是新型辅料,可包合挥发油及苦味成分,变液体药物为固体粉末,可降低或消除药物的异味和苦味,减少毒副作用和刺激性,提高溶解度和稳定性。

  按《规定》附件七“质量标准研究的技术要求”中的有关规定写明。

①应选用合理的工艺流程,从中药材中提取出大部分有效成分,以保证疗效;

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  ①一般以0.3ml注射剂(第3管),在2小时内不产生溶血作用者认为可供注射用。

①服用剂量小,因味道好易为病人所接受;

因中药浸膏黏度较大,为提高中药颗粒剂特别是无糖型颗粒剂的崩解度和释放度,常须加入淀粉作崩解剂。目前较优的崩解剂主要有:CMC-Na、微晶纤维素、泡腾崩解剂等。

发文单位:卫生部

②仍为液体制剂,吸收快,疗效好;

包衣剂

  (4)鞣质

稀释剂

  1.质量标准的制订必须在其理化性质研究基本明确,质量、工艺稳定的基础上进行。根据实验研究的结果,以方法成熟、灵敏度高、准确性大、重复性好、专属性强的原则来确定必要的检测项目,制订质量标准。

与中药针剂的比较

  (10)炽灼残渣

中药颗粒剂处方的选择

  3.制法

包合剂

  方法:取体重2公斤以上健康无伤的家兔2只(雌者无孕),分别在其左右两腿股四头肌内以无菌操作法各注入供试品1毫升,注射后48小时处死动物,解剖取出股四头肌,纵向切开,观察注射局部刺激反应(必要时应作病理检查),并按下表换算成相应的反应级。

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  1.名称、汉语拼音

随着化学药品毒副作用不断出现,医源性、药源性疾病日益增加,生化药品研制成本巨大。而中药具有疗效稳定、相对安全及对一些疑难病、慢性病疗效显著的特点。但是,中药汤剂的特点不适应现代兽医临床用药,为此,中药颗粒剂代替中药汤剂正在成为必然。

  11.使用期限

蔗糖、糊精和淀粉是传统的稀释剂,但蔗糖有吸湿性,糊精和淀粉的冲溶性不甚理想。

  按下述方法检查,应为阴性。

与中药片剂比较

执行日期:1993-4-24

薄膜包衣技术已广泛用于片剂,近年来也用于中药颗粒剂,其优点主要有:能明显提高抗湿性,掩盖苦味或不良口感,对胃有较强刺激性或在胃中易被破坏的药物可包肠溶衣,制成吞服型颗粒剂,避免了药物的副作用,并提高疗效。

  ③以净药材为组份配制的注射剂应研究测定代表性的指标成份,选择重复性好的方法,并作方法学考察试验。所测定指标成分的总含量应不低于总固体量的20%(静脉用不低于25%)。调节渗透压等的附加剂,按实际加入量扣除,不应计算在内。

颗粒剂是从中药汤剂和糖浆剂的基础上发展起来的新剂型。因此,一般来说中药汤剂和糖浆剂的处方都可适用。但因我们目前生产颗粒剂的方法和设备都尚存一定的局限性,因此含有挥发性的主要成分等性质不稳定的处方不适宜用来生产颗粒剂。选择处方时还应注意适当的药材量,对于含药量大的药材,要求采取提取纯度更高的方法和设备,这样会大大地提高成本。

  3.溶血试验

中药颗粒剂的常用辅料

  取注射液1ml,加新鲜配制的30%磺基水杨酸试液1ml,混合放置5分钟得出现混浊。注射液中如含有遇酸能产生沉淀的成分如黄芩素、蒽醌类等,则上法不适宜,可改加鞣酸试液1-3滴。

中药饮片制备的汤剂适合中医辨证施治、随症加减等原则和灵活性,又具有吸收快、作用迅速等特点,临床应用更为广泛。但是,随着社会的发展和科学技术的进步,传统的中药汤剂愈来愈满足不了医疗的需要,暴露出许多缺陷和不相适应的问题:一是传统中药汤剂体积大,易变质,服用、携带、储藏都不方便;二是受溶媒的限制,加入制备方法非专业人员不易完全掌握,费时、费工且制备质量难以控制等,往往使大量的药材资源浪费;三是饮片质量的优劣对汤剂的制剂质量影响亦很大,同一名称的饮片,可因其产地、加工炮制方法、储藏条件等不同,使制备出的汤剂质量不一,产生不同的临床效果。这些都严重地阻碍了中药的发展,影响了传统中药汤剂在临床上的实际应用。对一些贵重药材,因其中成分复杂,在水中溶解性差,则不适宜制成口服液。但贵重药材可打成细粉,掺入浸膏或膏粉制成颗粒剂,因服用时允许混悬,故不影响颗粒的外观和内在质量,这是中药口服液剂型在工艺稳定性和质量稳定性方面所无法与之相比的。

  除对主要成分的鉴别外,还应对其余部分提供有关研究结果,使对注射剂内的组成有较全面的认识。

此类辅料能使药物细粉湿润、黏合,以便制成合格的颗粒,在使用时应考虑其种类、浓度及药粉的混合均匀度等因素。如:不同浓度的乙醇、聚乙烯吡咯烷酮等。

  (7)草酸盐

目前甜味剂正从合成甜味剂向功能性天然甜味剂方向发展,主要有:甜菊糖、蛋白糖、木糖醇、高果糖、甜蜜素等。

  2.为保证质量稳定性,对注射剂的组份、半成品、成品均须制订质量控制项目。净药材应明确品种,规定产地,必要时应制订符合该注射剂专用的质量要求。

中药颗粒剂是在中药汤剂和糖浆等剂型的基础上发展起来的新剂型,与其他剂型相比有着比较明显的优点,发展前景非常良好。

  1.制备工艺的研究应根据处方中组分的理化性质,结合中医药理论对该药的功能与主治的要求,并需考虑在临床使用中的疗效、吸收、用量、作用时间等因素,通过不同方法的研究比较,选用合理的先进制备工艺。

  3.制订质量标准的样品应为中试产品。对所制订的项目及指标均应提供实验数据和检测方法的研究资料。

生效日期:1900-1-1

  可选用仪器分析方法或下述方法检查,应不超过所规定的浓度。

  按《中国药典》现行版方法检查,暂定在10ppm以下。

  4.性状

  9.中药注射剂中如确有需要加入附加剂者应审慎选择,并应有充分的实验依据。所用的附加剂均应符合药用标准,并应遵照《规定》中的有关要求申报。

  通过对注射剂内各药味的主要成分的鉴别试验研究,选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目,能鉴别处方药味的特征图谱也可选用。

  分别按《规定》附件四:“药理研究的技术要求”和附件五:“毒理研究的技术要求”及1985年颁布的《新药审批办法》附件五:“新药药理、毒理研究的技术要求”的有关规定进行。有关安全性试验的项目及要求见附件一。

  按《中国药典》现行版方法检查,暂定在5ppm以下。

  7、含量测定

  六、制备工艺

  根据质量稳定性研究结果,制订使用期限。

  然后算出4块股四头肌反应级的总和。如各股四头肌反应级的最高与最低组之差大于2时,应另取2只家兔重新试验。在初试或重试的2只家兔4块股四头肌反应级之和小于10时,则认为供试品的局部刺激试验符合规定。

  按《规定》附件十“命名的技术要求”制订。

  附件一:有关安全性试验项目及要求

  含有吐温、聚乙二醇及含聚氧乙稀基物质的注射液,虽有鞣质也不产生沉淀。对这类注射液应取未加吐温前的半成品进行检查。

  按《规定》附件六:“临床研究的技术要求”中的有关规定进行。

  9.规格

  7.单方中的药材必须符合国家药品标准。若药材原为省、自治区、直辖市药品标准的,必须补报相应资料,连同省级药品标准资料按三类药材的要求一并整理后随制剂一起上报,如符合要求,该药材可作为国家药品标准认可;若药材为未制定法定药品标准者,则须按其相应类别报送有关资料并随制剂一起上报审定。

  (9)树脂

  (12)无菌

  一、中药注射剂是以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的可供注入人体内包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂,以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。

  结果判断:

  (2)pH值

  为了提高中药注射剂的研制水平,加强研制的指导和管理,使其达到安全、有效、可控、稳定的要求,促使研制工作进一步规范化,科学化,标准化。除执行《中国药典》现行版制剂通则注射剂项下有关规定及《新药审批办法——有关中药部分的修订与补充规定》(以下简称《规定》)中有关规定外,针对中药注射剂的特点,特制定本指导原则。

  3.处方中的组份其制备要求

  1.刺激性试验

  取注射液2ml,加3%氯化钙试液2-3滴,放置10分钟,不得出现混浊或沉淀。

  七、药理和毒理

  按下述方法检查,应为阴性

  按下述方法检查,应为阴性。

  1.注射剂的理化性质研究系指对处方中的各组份和最终成品的与质量有关的物理性质和化学性质方面的研究,包含文献资料和实验研究二方面的内容。

  6.检查

  ⑧组份中的净药材及相应的半成品,其含测成分量均应控制在一定范围内,使与成品的含量测定相适应,用数据列出三者关系,必要时三者均应作为质量标准项目,以保证处方的准确性及成品的质量稳定。

  ②对以净药材为组份配制的单方或复方注射液,除应符合上述的制备要求外,其制备过程中用以配制注射剂的半成品,宜先制成相应的干燥品(其主要成分为液态者除外),并制定其内控质量标准,按此检查合格后投料,以确保注射剂的质量稳定。

  5.鉴别

  4.质量标准中所需的对照品,按《规定》附件九“对照品研究的技术要求”提供有关资料和数据。

  (5)重金属

  ①总固体量测定

  5.以有效成分为处方组份的,系指从中药材中提取的单一化学成分,须按一类新药要求报送相应资料,并随制剂一起申报审批。

  方法:每日给家兔静脉注射一定量(按临床用药量折算),连续三次后,解剖动物血管作病理切片观察,应无组织变性或坏死等显著刺激性反应。

  b.取注射液1ml,加稀醋酸1滴,再加明胶氯化钠试液(含明胶1%、氯化钠10%的水溶液,须新鲜配制)4~5滴,不得出现混浊或沉淀。

  a.药液处理:取注射剂2ml,加热炽灼炭化,加6%醋酸溶解后,加水稀释成25ml,分别吸取处理后的药液1ml、置10ml纳氏比色管中,加碱性甲醛12滴,3%乙二胺四醋酸钠液2滴,3%四苯硼酸钠0.5ml,加水至10ml.

  ------------------------------------
      试管编号    | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6
  ------------|---|---|---|---|---|---
  2%红血球混悬液(ml)|2.5|2.5|2.5|2.5|2.5|2.5
  生理盐水(ml)    |2.0|2.1|2.2|2.3|2.4|2.5
  药液(ml)      |0.5|0.4|0.3|0.2|0.1|
  ------------------------------------

  根据临床使用要求,装量定在1~20ml内,并须标示被测成分的含量。

  2.应以中医药理论、文献古籍、经验或现代有关该品种研究成果等情况来阐述选题目的与处方依据。

  3.为保证临床用药安全有效,要求注射剂的主要成分必须基本清楚,多个成分之间的比例应相对稳定。

  按《中国药典》现行版方法检查,应符合规定。静脉注剂除有特殊规定外。注射剂量一般可按1-5ml/kg计,静脉滴注可按人体剂量(ml/kg)的3~5倍量计。应符合规定。

  ④含量测定均以标示量的上下限作为合格范围。

发布日期:1993-4-24

  4.注射剂的溶剂、容器等均应符合药用要求,制备工艺中与药物接触的器具及有关材料,均不得与药物发生反应或产生异物。

  ②试验方法:取试管6只,按下表配比量依次加入2%红细胞混悬液和生理盐水、混匀后,于37℃恒温箱放置半小时,然后分别加入不同量的药液(第6管为对照管),摇匀后,置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次,1小时后,每隔1小时观察一次,一般观察4小时,如溶液呈透明红色,即表示溶血。如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀,表示有红细胞凝聚作用。

  八、临床

  8.功能与主治,用法与用量、禁忌、注意等,均根据该药的临床研究结果制定。

  2.由于注射剂处方中的组份存在来源、产地、采收、加工炮制等方面的差异以及受制备工艺的影响,因此对其纯度的确定、杂质控制及保证质量和稳定性方面都增加了复杂性和特殊性。为此对其理化性质的研究,必须注意各有关方面的因素,从多个环节全面综合考虑。

  1.处方应体现源于中医药,发展中医药的原则。

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   反应级 |        刺 激 反 应
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    0  |无明显变化
    1  |轻度充血,其范围在0.5×1.0厘米以下
    2  |中度充血,其范围在0.5×1.0厘米以下
    3  |重度充血,伴有肌肉变性
    4  |出现坏死,有褐色变性
    5  |出现广泛性坏死
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  c.结果判断:找出样品管与标准管比浊度相当的浓度,计算得出样品所中含钾离子浓度。

  取注射液5ml加浓盐酸1滴、半小时后应无树脂状物析出。

  ②如有红细胞凝聚的现象,可按下法进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散,或将聚集物放在载玻片上,在盖玻边缘滴加2滴生理盐水,在显微镜下观察,凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚,供试品可供临床应用。若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚,供试品不宜供临床使用。

  四、制备中药注射剂的单位必须具有制备注射剂的技术力量、设备条件和制备环境。

金沙国际官方网站 ,  根据有效部位的理化性质,研究该有效部位的含量测定方法,选择重复性好的方法,并应作方法学考察试验。所测定有效部位的含量应不低于总固体量的70%(静脉用不低于80%)。调节渗透压等的附加剂应按实际加入量扣除,不应计算在内。如在测定有效部位时方法有干扰,也可选择其中某单一成分测定含量,按平均值比例折算成有效部位量,并将总固体量、有效部位量和某单一成分量均列为质量标准项目。

  8.复方中的药材除符合国家药品标准者外,可以含有符合省、自治区、直辖市药品标准的,但应附上该药材的有关《药材申报资料项目》中的第1、17、18项资料及卫生行政部门批准件(复印件);复方中若含有未制定法定药品标准的药材应先制定其省级药品标准,按照《药材申报资料项目》中的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、17、18、19项的要求报送资料,并随制剂一起上报。

  静脉注射剂含钾离子应在1.0mg/ml以下。

  (3)蛋白质

  (8)钾离子

  方法:取体重250-350g的健康豚鼠6只,连续3次,间日腹腔注射供试品0.5ml,然后分为两组,每组3只,分别在第一次注射后14日及21日静脉注射本品1ml,在注射后15分钟内,均不得出现过敏性反应。如有竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕或咳嗽3声等现象中的两种或两种以上者,或有锣音、抽搐、虚脱或死亡现象之一者,应判为阳性。

  十一、稳定性

  一般应在pH4~9之间,但同一品种的pH值允许差异范围不超过1.0.

  色泽:中药注射剂由于其原料的影响,允许有一定的色泽,但同一批号成品的色泽必须保持一致,在不同批号的成品间,应控制在一定的色差范围内,按照《中国药典》现行版方法配制的比色对照液比较,色差应不超过规定色号±1个色号。静脉注射剂的色泽不宜过深,以便于澄明度检查。

  (6)砷盐

  按《中国药典》现行版方法检查,应符合规定。

  4.处方组成可以是单方或复方。处方中的组份可以是有效成分、有效部位、净药材。

  静脉注射剂各组分的鉴别,均应列为质量标准项目。

  3.复方组成一般应无配伍禁忌。处方药味宜少而精。

  ②有效部位含量测定

  (11)热原

  十、质量标准

  ⑦组份中含有化学药品的,应单独测定该化学药品的含量,由总固体内扣除、不计算在含量测定的比例数内。

  ⑨生产用药品的含量限,(幅)度指标,应根据实测数据(至少有10批样品、20个数据)制订。

  2.处方

  按《中国药典》现行版方法检查,应在1.5%(g/ml)以下。

  ①对以有效成分或有效部位为组份配制注射剂时,须详细写明该成分或有效部位的制备工艺全过程和工艺流程图,列出对质量有影响的关键技术条件、试验数据和确定该工艺的理由;若原为国家药品标准的除须附上该药品的有关《制剂申报资料项目》中的第1、17、18项资料及卫生行政部门的批件(复印件)外,也应列出有关的技术控制条件,以保证注射剂的质量稳定。

  九、理化性质研究

发文标题:中药注射剂研制指导原则(试行)

  2.过敏试验

  (1)澄明度

  色泽较深的品种,可根据其色泽的深浅程度提高检查光源的强度,也可采用注射剂异物检查仪进行检查。

  6.以有效部位为处方组份的,系指从中药材,天然药物中提取的非单一化学成分,须按二类新药要求报送相应资料,并随制剂一起申报审批。

  五、处方

  附件二:质量标准的内容及项目要求

  (13)有可能产生异常毒性的品种,可按《中国药典》现行版方法检查异常毒性,应符合规定。

  b.标准钾离子溶液:吸取标准钾离子溶液(100μg/ml)各0.2,0.4,0.6,0.8ml置10ml比色管中,各加上述同样量的试液,并加水至10ml,进行目测比浊或用分光光度计测光密度。

  ①局部刺激性试验

  按《规定》附件七“质量标准研究的技术要求”列出。

  有关制订质量标准的内容及项目要求见附件二。

  a.取注射剂1ml,加新鲜配制的含1%鸡蛋清的生理盐水5ml放置10分钟,不得出现混浊或沉淀。

  ①2%红细胞混悬液的制备:取兔或羊血数毫升、放入盛有玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟,或用玻璃棒搅动血液,除去纤维蛋白原、使成脱纤血液,加约10倍量的生理盐水,摇匀,离心,除去上清液,沉淀的红血球再用生理盐水如法洗涤2-3次,至上清液不显红色为止。将所得红血球用生理盐水配成2%的混悬液,供试验用。

  按《规定》附件八“质量稳定性研究的技术要求”中的有关规定进行。

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