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让奢望变成现实金沙国际,选择一线抗病毒药物

原标题:【知识】抗病毒治疗耐药不可怕,定期随访更重要

文·张婷(首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心)

根据中国慢乙肝指南提出了慢乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg消失,并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈。怎样才能达到慢乙肝的临床治愈呢?

很多乙肝患友们抗病毒治疗时出现了耐药后着急,盲目就医,这样不仅对抗乙肝病毒没好处,还可能导致病情加重。

到目前为止,我国临床应用的核苷类药物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯五种。在治疗中,哪些药物应作为首选呢?

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2015年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》中,将口服抗病毒药物中的恩替卡韦和替诺福韦酯作为“初始治疗患者的优先选择药物”进行推荐。慢性乙型肝炎患者有明确开始进行抗病毒治疗指征时,应该首先考虑恩替卡韦或替诺福韦酯进行抗病毒治疗,而不应该再选择拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定这些二线抗病毒治疗药物。

一、正确掌握治疗适应证,不是所有的乙肝病毒感染者都适合抗病毒治疗,抗病毒治疗要正确掌握治疗适应证,否则,达不到治疗效果,还会导致病毒产生耐药性。抗病毒治疗主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度决定。

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之所以提出“一线药物”的概念,是从抗病毒治疗的长期性着眼,在评估了药物的疗效和耐药变异发生率及药物的安全性后作出的科学选择。

二、注重个体化治疗,乙肝抗病毒药物有二大类:干扰素和核苷类似物,医生在给病人选择药物时,应充分考虑个体因素,因人而异,并在治疗随访中密切观察患者对治疗的反应,及时调整,给予最佳的治疗方案。在这方面国内外肝病专家有许多成功的临床经验,如优化治疗、联合治疗、序贯治疗等,大大提高了乙肝病人的临床治愈。

为什么乙肝病毒容易耐药?

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在乙肝病毒复制过程中,有一个不可或缺的酶叫做逆转录酶(或叫做聚合酶)。而核苷类似物正是抑制这个酶的活性从而抑制病毒复制。然而,“道高一尺、魔高一丈”。这个酶本身自我校正能力较差,容易出现变异,同时反复的药物作用也会诱导基因突变而发生耐药。

慢性乙型肝炎患者体内,乙肝病毒处于时时被免疫系统清除,又不断复制的动态状态,核苷类似物是通过抑制或破坏乙肝病毒核苷酸链中的特定部位,而起到抑制病毒的作用,但并不能将病毒完全清除。因此,现今抗病毒治疗的目标也只能设定为:通过长期服用有效的抗病毒药物,最大限度的抑制乙肝病毒复制,从而减少肝脏炎症活动和纤维化进展,减少肝硬化、肝癌的发生,最终达到延年益寿、提高生活质量的目标。为了达到这一目标,就必须长期服用抗病毒药物维持治疗。长期服药的情况下,我们必然就关注药物的疗效和病毒耐药变异的问题及安全性。

三、抗病毒“长治久安” 由于目前的抗病毒药物均难以清除HBV的cccDNA“复制模板”,是以持续抑制病毒复制发挥其抗病毒作用,故需要“长期”治疗。HBeAg阳性患者核苷类似物的总疗程建议至少4年,延长疗程可减少复发;HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长。FN-α和PegIFN-α的推荐疗程为1年,若经过24周治疗HBsAg定量仍>20,000 IU/mL,建议停止治疗。

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乙型肝炎病毒在复制过程中,会通过部分核苷酸变异来逃避机体免疫和药物压力,即产生“基因学耐药”,此时无临床症状,难以发现。只有当耐药的乙肝病毒增加到一定数量,才能通过现有的HBV DNA检测技术发现。随着耐药病毒数量的逐渐增加,就会有许多患者出现肝炎发作。早期仅仅表现为肝功能检查时的转氨酶升高,这就是“病毒学耐药”、“生化学突破”。如果没有及时行病毒定量检测、肝功能检查,随着肝炎的逐渐加重,就会有小部分患者进展为严重肝炎状态,甚至出现肝衰竭而危及生命。所以,在初始治疗时,选择强效、耐药变异率较低及安全性良好的药物,是防止耐药变异及出现不良反应的最有效措施。

提高病人的依从性,部分病人对疾病认识不足,自己擅自换药、停药、不按时服药,不按时随诊,导致治疗失败。所以在治疗过程中要加强医患沟通,提高病人的依从性,使治疗方案得以落实。目前国内一线抗病毒治疗水平:

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想的治疗药物第一个特点应该是快速抑制病毒,减少复制发生,可以在用药后短时间内达到HBV DNA阴转,而后长期维持这种状态。

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耐药有什么后果?

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1、拉米夫定:

在慢乙肝治疗有效后,病毒会被抑制,之后疾病也就不进展了,从而机体的免疫也就不再处于活化状态,肝细胞也就不被损害了。但当病人出现耐药后,病毒会出现反弹,重新开始复制;而病毒出现复制的同时,机体免疫又开始试图清除含有病毒的肝细胞,从而肝细胞又开始受到损害

在现有的5种治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物中,替诺福韦酯和恩替卡韦起效较快,治疗48周时,替诺福韦酯在HBeAg阳性和阴性患者中,病毒转阴率分别为76%和93%;恩替卡韦分别为67%和90%。而其他三种药物明显低于上述水平。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率也逐渐升高。现有研究表明:拉米夫定第1、2、3、4年耐药变异发生率分别为14%、38%、49%和66%;替比夫定略优于拉米夫定,但总体耐药率仍很高;阿德福韦酯第1、2、3、5年耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和29%;恩替卡韦5年累计耐药率1.2%;替诺福韦酯治疗8年未检测到相关耐药。恩替卡韦和替诺福韦酯因在抗病毒效果上的优良表现以及耐药变异发生率极低这两个特点,被称为“强效”、“高耐药基因屏障”药物,使得它们成为了全球乙型肝炎诊疗指南中的一线推荐药物。初始选择恩替卡韦和替诺福韦酯治疗,可以让患者体内病毒水平达到最大限度的抑制,从而减少甚至避免耐药发生,而其他药物难以达到这样的疗效。

是最早用于抗乙型肝炎病毒的核苷类药物,1999年在中国上市,是目前为止累计病例最多的口服抗乙型肝炎病毒药物。拉米夫定起效快,抑制病毒作用强,价格相对便宜,但病毒变异率和停药后反弹率高。一年血清HBV DNA转阴率为46%~70%,肝功能ALT复常率为41%-75%抗原血清转换率为16%-21%。耐药发生率:1年20%,5年70%。

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临床工作中,经常有患者提出这样的问题:核苷类药物需长期服用,是否应将最好的药物留到最后应用?病毒变异发生在其复制过程中,治疗后,如果病毒水平下降很慢,复制就会很活跃,发生耐药变异的机率自然会升高。只有尽快将病毒水平降低到极限,减少复制的发生,变异才会减少。这是防止耐药发生最重要的环节。有研究表明,在已发生拉米夫定耐药的患者中,换用恩替卡韦治疗5年的累积基因型耐药发生率高达51%。如果治疗最初选择疗效相对差的药物,发生耐药后,再更换恩替卡韦或替诺福韦酯,疗效也不会理想,这期间必然会带来肝脏损伤,病情进展。因此,初始选择最强效的抗病毒药物,才是减少耐药、保证疗效的根本。

2、阿德福韦酯(贺维力、代丁、名正、阿甘定、优贺丁、阿迪仙):

所以耐药发生时,会有病毒学的反弹和突破;同时,不及时控制的话,后续会有生化学的变化,如转氨酶升高、肝炎发作。而肝炎发作后,疾病就开始进展;个别基础情况不好的病人如肝硬化患者,可能会进入失代偿期,出现各种并发症,甚至出现慢性肝衰竭。

此外,长期用药必须考虑药物使用中的安全性问题,核苷酸类药物现在报道的对钙磷代谢及骨密度的影响,在短期用药过程中表现不明显,但长期使用过程中,尤其是对已有慢性肾脏疾病患者的影响应该给予高度关注。替比夫定用药过程中可能出现的对肌酸激酶的影响,也在很大程度上限制了其使用。

2005年阿德福韦酯在中国上市,其最主要的特点是病毒变异率低,与拉米夫定没有交叉耐药,比较适用于拉米夫定变异或有YMDD变异的患者。但是阿德福韦酯抗病毒能力

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虽然慢性乙型肝炎目前难以治愈,但通过一线抗病毒药物的治疗,可以最大限度的抑制乙型肝炎病毒复制,延缓病情进展,减少肝硬化、肝癌发生。在医生指导下,初始选择恩替卡韦或替诺福韦酯这些强效、高耐药屏障及安全性更高的一线抗病毒治疗药物,坚持长期服药,规律随访,病情可以达到“长治久安”。

较弱,起效较慢,个别患者长期使用会产生肾脏的不良反应用药1年血清 HBV DNA转阴率为21%-51%,肝功能ALT复常率为48%-72%,e抗原血清转换率约12%。耐药情况:1年0%,3年5.9%,5年11%。18岁以下患者禁用,用药1年以上要定期检查肾功能

如何检测耐药?

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乙肝抗病毒治疗的核苷(酸)类药物都有相对固定的变异位点,耐药基因检测是通过检测这些耐药位点来评判耐药的发生情况。当病人还没有出现明显的病毒反弹,耐药基因检测可以早期就发现耐药株的存在。从而,不用等到病毒学突破,就可以更早进行干预,及时挽救治疗,目的是减少肝炎的发生。如果医院没有条件做耐药基因检测,可以定期检测乙肝病毒载量,间接判断是否有耐药发生。

3、恩替卡韦:

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2005年12月恩替卡韦在中国上市,恩替卡韦起效快,抑制病毒作用强,病毒变异率也低,但对拉米夫定耐药的患者出现病毒变异的机会增大,价格较贵。适用于经济条件较好、病毒滴度较高、重症患者急需快速抑制病毒以缓解病情的患者,治疗效果已得到广大医生的认可。用药1年:血清 HBV DNA转阴率为70%-80%,肝功能ALT复常率为60%-78%,e抗原血清转换率约18%。耐药情况:初始核苷类药物的患者2年0.4%,3年1.1%,5年12%,但对拉米夫定耐药的患者1年6%,2年14%,3年32%。16岁以下患者禁用另外,进食会降低恩替卡韦血药浓度的峰值,特别是高脂餐可使C下降51%,因此恩替卡韦应空腹服用(餐前或餐后至少2小时

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4、替比夫定:

如何避免耐药发生?

替比夫定是最新上市的核苷类药物,2007年4月在中国上市,它价格适中,是目前兼具有强效、快速抑制病毒和高e抗原血清转换率双重优势的抗乙型肝炎病毒药物。同时,替比夫定还具有良好的安全性,是美国FDA批准的妊娠B级的药物,其他核苷类类药物为C类。其抗病毒速度与恩替卡韦相当,唯一的不足就是耐药率高于恩替卡韦和阿德福韦酯。用药1年:血清HBV=DNA转阴率为60%-8%,肝功能ALT复常率为72%-74%,c抗原血清转换率约32%。耐药情况: HBeAg阳性患者治疗1年5%,2年21%, HBeag阴性患者2年为8.6%。16岁以下患者禁用。服药期间最好定期复查血清肌酸激酶。

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符合抗病毒指证时,一开始就要选择强效且耐药发生率低的药物,如替诺福韦或恩替卡韦。

5、替诺福韦酯:

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是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂,以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶,从而具有潜在的抗HIV-1的活性。韦瑞德的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶,及通过插入DNA中终止DNA链。在体外,韦瑞德可对抗多种病毒,包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。

自我管理非常重要,抗病毒治疗期间,一定要有良好的依从性,按时服药,不随意减量、停药或换药。

替诺福韦:属于妊娠B类药物,所以对于孕期妇女推荐优先选择替诺福韦进行抗病毒。对于哺乳期这块,我国15年版的乙肝防治指南中只指出:“抗病毒母亲停药后可以母乳喂养。”15年世界卫生组织《预防、关护和治疗慢性乙肝感染者指南》建议:“在发展中国家没有更好可替代的喂养方法时可以服用替诺福韦哺乳。”

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定期复查,规范的抗病毒治疗治疗过程中,最好三个月查一次病毒学指标,包括病毒阴转以后最理想的情况也是三个月查一次。因为,病毒耐药变异后几个月就可以反弹;而反弹之后,大概三四个月后就会发生肝生化指标反弹,如果半年之后才去查的话就晚了。

6、TAF替诺福韦二代;

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替诺福韦二代/TAF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。进入肝细胞后,药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化,成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由HBV逆转录酶整合入病毒的DNA,从而导致DNA链合成的中断。TAF作为替诺福韦第二代,可以超过国内最好的TDF的治疗效果,零耐药。

一旦出现耐药,如不及时进行有效的挽救治疗,患者将面临治疗效果丧失、病情反复甚至恶化等严重后果,给患者带来沉重的经济负担和精神负担。因此,一旦发生耐药应遵医嘱根据情况选择换用更强效药物或加药的方式进行挽救治疗

根据吉利德科学官微发布,韦立得获批基于两项国际三期研究数据,研究涉及1632名初治和经治的成年HBeAg阴性和HBeAg阳性乙肝病毒感染者(包括334名在中国接受治疗的患者)。综合分析显示,服用韦立得的患者比服用韦瑞德的患者在骨骼和肾脏实验室参数方面有所改善。此外,在接受为期96周治疗期间,无一例患者发生替诺福韦耐药。慢性乙肝一般都需要长期服药,所以有一些经济条件不那么好的,会选择印度版的Hepbest,印版价格只有国内的三分之一,这对于普通家庭来说,实惠很多。想要印度版的咨询合众美康协助。对于慢性乙肝患者来说,除了需要积极进行抗病毒、护肝等治疗外,还需要合理饮食。合理饮食是促进病情恢复的良好保证,也是治疗的基本措施,合理饮食有利于肝细胞的再生,增强免疫功能,促进肝脏功能的恢复!

注意

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本材料用于健康知识宣教,不能代替医生诊治;如您有诊治需求,建议至正规医院就诊。

展望未来,彻底治愈乙肝是国内外肝病专家学者奋斗的目标,现在有很多新药正在早期研发阶段,包括直接抗病毒药物、免疫调节剂等,相信在不久的将来会有更好的抗乙肝病毒的药物面世,能快速彻底的清除乙肝病毒,就像现在的抗丙肝药吉三代能使丙肝治愈。

来源:肝博士返回搜狐,查看更多

总之,在慢乙肝的治疗过程中,掌握好治疗的适应症,因人而异选择合适的治疗方案,提高病人的依从性,通过这些努力将有助于最大限度地提高慢乙肝的临床治愈。

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