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中药质量控制方法正在变革金沙国际,中成药评

有含量控制指标,但这些指标却不能客观、有效地反应中药材、中药饮片和中成药的质量,“量而不准”现象在中药领域长期存在,困扰着中药现代化、标准化和国际化。日前,在石家庄举办的“中药质量控制与用药安全”论坛上,多位中药专家表示,随着近年来一系列研究的展开和新技术的应用,中药的质量控制正在从单一指标控制向多元化控制、由单一的生产过程控制向从田间到应用全程控制转变。

有含量控制指标,但这些指标却不能客观、有效地反应中药材、中药饮片和中成药的质量,“量而不准”现象在中药领域长期存在,困扰着中药现代化、标准化和国际化。日前,在石家庄举办的“中药质量控制与用药安全”论坛上,多位中药专家表示,随着近年来一系列研究的展开和新技术的应用,中药的质量控制正在从单一指标控制向多元化控制、由单一的生产过程控制向从田间到应用全程控制转变。 简单的成分控制不适合复杂中药 全军中药研究所所长肖小河认为,世界药品的质量控制模式不外乎感官评价、生物评价和化学评价。从技术先进性看,化学评价胜于生物评价和感官评价,生物评价胜于感官评价。但最先进的不一定是最好的,关键在于适用与否。很长一段时间里,中药质量控制方法拘泥于单一的“找成分,测含量”的化学评价模式,而这一模式显然并不适用于中药,导致中药质量标准处于“量而不准”的现实困局。 中国中药协会中药循证药物经济学专业委员会秘书长李磊认为,由于历史原因,我国中药复方制剂的临床前研究薄弱,质量标准低下,特别是鉴别、含量测定项不完善,缺乏专属性。这些问题导致中药复方制剂在质量控制上存在先天缺陷,同时也导致药品说明书安全性信息缺失项较多,从而带来安全隐患。 “有些中药成分易挥发,有些中药有刺激性,有些有效成分转移率低。有毒有刺激性的中药如何在药物设计研发时就通过制备过程增效减毒?”北京中医药大学教授杜守颖指出,中药的复杂性决定了单一的化学成分检测方法不能科学地反应它的质量。“与大多数单一成分的化学药物不同,中药是一个复杂体系。到目前为止,绝大多数中药的有效物质还不完全清楚,因此中药的质量控制很难通过检测有效成分来实现。” “中药的质量控制不应仅仅局限于药品的制备过程,还应包括原辅料、生产设备、包装材料、质量检验等全系统,即通过全面质量控制来保证其安全有效。”杜守颖介绍,目前中成药的质量控制已经在向这一方向转变。一些药物全程采用自动化控制,各工序关键工艺、设备操作参数均限定在规定范围内,确保产品质量的稳定、均一;实现了计算机程序化管理,精度更高,保证了操作的稳定性,实现在线控制生产过程中的流量、液位、温度、压力、时间、密度等关键工艺参数,减少了人为差错,确保每批产品质量均一。 中药质量控制要有大质量观 “中药注射剂代表了中药行业的最高技术水平,因此中药质量控制方法的变革首先体现在中药注射剂领域。”神威药业集团副总裁陈钟介绍,当前中药生产的质量控制已从单一成分向全成分、单一环节向全过程控制转变。而自动动态逆流提取技术、膜分离技术、全自控大孔树脂吸附技术、二氧化碳超临界萃取技术等多项先进技术和指纹图谱技术的出现并应用于中药领域,帮助了这一变革的实现。 肖小河提出,在走向全程控制的同时,中成药质量控制的思路也应转变。中药不同于化学药和生物药,药材的品质不同,疗效也不同;然而长期以来,无论是中医科研还是中药科研,都比较关注研究各自领域的中上游问题,对中医与中药之间的结合部——结合临床的中药标准化问题一直关注不够、研究不多。结合临床的中药标准化问题如用量、用法、功效、药性等尚没有受到足够的重视。 中药标准化是关切中药现代化、国际化与中医药事业可持续发展的重大课题,肖小河认为,“判断中药质量标准的关键不在于某个成分的多少,而在于能否准确反应临床疗效的好坏,指导临床用药”;应该建立面向临床的中药标准研究模式和方法,即中药标准的“大质量”研究模式。“大质量观”理念的核心是要建立结合临床的中药标准体系,包括药性标准、品质标准、用量标准以及中药调剂操作规程。 据介绍,为探索结合临床的中药标准,近年来肖小河带领研究团队进行了一系列探索性研究:建立中药质量生物评价与控制模式和方法;建立基于成分“敲出/敲入”的中药药效组分辨识与质量控制模式和方法,实现中药质量标准“量而又准,关联药效”的愿景;建立基于生物热动力学的中药寒热药性评价模式和方法,阐明“寒者热之,热者寒之”的科学内涵;探索建立基于“有故无殒亦无殒”思想的中药量-效评价模式和方法,阐明中医辨证用药减毒的科学内涵。 “中药质量控制的方向是要使质量标准更加贴近临床,使临床标准更有科学依据,为中药科技产业上、中、下游协调发展提供技术支持和参考依据。随着中药现代化进程的深化,结合临床的中药标准化研究将是今后我国中医药研究的重要方向之一。”肖小河说。

中药注射剂代表了中药行业的最高技术水平。神威药业建成了国内最大的中药注射剂、中药软胶囊和中药颗粒剂的生产基地。在技术方面,神威药业拥有国内唯一一条全自动控制中药提取生产线,首次实现了物料输送管道化、生产过程程控化、质量控制自动化、药品包装机电化。

《国家药品安全“十二五”规划》中提出,经过5年努力,药品标准和药品质量大幅提高,全部化学药品、生物制品标准达到或接近国际标准,中药标准主导国际标准制定。同时明确,对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药,分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。

简单的成分控制不适合复杂中药

神威药业承担国家发改委项目3项,包括中药制剂先进工艺单元集成及生产过程自动控制高技术产业化示范工程、降脂通络软胶囊高技术产业化示范工程、中药注射液质量标准化高技术产业化示范工程。

为进一步落实规划要求,化学药仿制药质量一致性评价提上了日程,而相对已制定相关工作方案、正如火如荼推进的化学药领域而言,中成药领域的质量一致性评价仍停留在呼吁层面。

全军中药研究所所长肖小河认为,世界药品的质量控制模式不外乎感官评价、生物评价和化学评价。从技术先进性看,化学评价胜于生物评价和感官评价,生物评价胜于感官评价。但最先进的不一定是最好的,关键在于适用与否。很长一段时间里,中药质量控制方法拘泥于单一的“找成分,测含量”的化学评价模式,而这一模式显然并不适用于中药,导致中药质量标准处于“量而不准”的现实困局。

率先将全自动动态逆流提取技术、膜分离技术、全自控大孔树脂吸附技术、二级反渗透加EDI制水技术、全自控水浴灭菌技术、二氧化碳超临界萃取技术等多项先进技术,集成用于中药制剂生产,目前在国内尚属首家。

相关工作更复杂

中国中药协会中药循证药物经济学专业委员会秘书长李磊认为,由于历史原因,我国中药复方制剂的临床前研究薄弱,质量标准低下,特别是鉴别、含量测定项不完善,缺乏专属性。这些问题导致中药复方制剂在质量控制上存在先天缺陷,同时也导致药品说明书安全性信息缺失项较多,从而带来安全隐患。

在前期实现生产过程自动控制的基础上,神威药业再次将近红外在线检测技术首次运用于中药注射剂生产的全过程。

“中成药的质量一致性评价工作目前全面开展有一定困难。”国家中药品种保护审评委员会委员周超凡在接受本报记者采访时建议,需分轻重缓急推进。

“有些中药成分易挥发,有些中药有刺激性,有些有效成分转移率低。有毒有刺激性的中药如何在药物设计研发时就通过制备过程增效减毒?”北京中医药大学教授杜守颖指出,中药的复杂性决定了单一的化学成分检测方法不能科学地反应它的质量。“与大多数单一成分的化学药物不同,中药是一个复杂体系。到目前为止,绝大多数中药的有效物质还不完全清楚,因此中药的质量控制很难通过检测有效成分来实现。”

以上先进技术的集成运用,对提高我国中药行业整体制药水平具有深远的战略意义。近年来中成药大品种持续发力,在多个主流治疗领域,市场销量远超一线化学药。心脑血管领域,注射血栓通销售额已达60亿元,“丹红”45亿元,“疏血通”30亿元,而西药波立维销售额只有25亿元。

记者随后查阅资料发现,早在2008年印发的《中药注册管理补充规定》,即要求仿制药的注册申请应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方保持一致,质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的,应进行对比研究,以保证与被仿制药品质量的一致性,并进行病例数不少于100对的临床试验或人体生物等效性研究。

“中药的质量控制不应仅仅局限于药品的制备过程,还应包括原辅料、生产设备、包装材料、质量检验等全系统,即通过全面质量控制来保证其安全有效。”杜守颖介绍,目前中成药的质量控制已经在向这一方向转变。一些药物全程采用自动化控制,各工序关键工艺、设备操作参数均限定在规定范围内,确保产品质量的稳定、均一;实现了计算机程序化管理,精度更高,保证了操作的稳定性,实现在线控制生产过程中的流量、液位、温度、压力、时间、密度等关键工艺参数,减少了人为差错,确保每批产品质量均一。

中西药复方制剂存在的问题:一是中西药复方制剂的临床前研究薄弱、组方不合理、化学成分含量超标等问题导致了这类制剂存在上市前研究缺陷。二是中西药复方制剂的质量标准低下,鉴别、含量测定项不完善等问题导致了这类制剂在质量控制上存在生产缺陷。三是中西药复方制剂的药品说明书安全性信息缺失项较多,导致了这类制剂存在警示缺陷。四是中西药复方制剂的监管存在问题,存在管理分类混乱、法规文件不完善、药品命名不规范等问题。五是中西药复方制剂的重复用药和叠加用药现象突出、处方中所含化学成分在临床应用中不作为一线用药、存在药物滥用隐患等问题导致这类制剂存在使用缺陷。中药是一个复杂体系,到目前为止中药的有效物质还不完全清楚,不能通过控制中药的有效成分来保证其质量,必须通过全面质量控制来保证其安全有效。

然而,中成药仿制药的研究推进确实有难度。

中药质量控制要有大质量观

有毒有刺激性的中药是客观存在的,如何在药物设计研发时就通过制备过程增效减毒?可以通过选择合适的溶媒除去有毒成分,或者通过适当方法破坏有毒成分。

“困难不仅在于化学药有国外成功的经验,而中成药完全没有可参考的做法。”有参与仿制药质量一致性评价筹备工作的专家表示,中成药中药组分复杂、作用靶点多,评价工作会更加不易推进。

“中药注射剂代表了中药行业的最高技术水平,因此中药质量控制方法的变革首先体现在中药注射剂领域。”神威药业集团副总裁陈钟介绍,当前中药生产的质量控制已从单一成分向全成分、单一环节向全过程控制转变。而自动动态逆流提取技术、膜分离技术、全自控大孔树脂吸附技术、二氧化碳超临界萃取技术等多项先进技术和指纹图谱技术的出现并应用于中药领域,帮助了这一变革的实现。

有些中药有效成分易挥发,有些中药有刺激性,有些有效成分转移率低,作为已上市的药品出现这样那样的不足,就无法解决了。因此质量源于设计。生产过程的质量控制不仅仅是制备过程,还包括原、辅料,生产设备,包装材料,质量检验等。

以中药有效成分制剂的仿制为例,技术要求理论上与化学药仿制一样,达到成分、剂型、标准、有效性、安全性五个一致即可。

肖小河提出,在走向全程控制的同时,中成药质量控制的思路也应转变。中药不同于化学药和生物药,药材的品质不同,疗效也不同;然而长期以来,无论是中医科研还是中药科研,都比较关注研究各自领域的中上游问题,对中医与中药之间的结合部——结合临床的中药标准化问题一直关注不够、研究不多。结合临床的中药标准化问题如用量、用法、功效、药性等尚没有受到足够的重视。

以丹红注射液为例,丹红注射液提取生产全过程采用自动化控制,各工序关键工艺、设备操作参数均限定在规定范围内,确保产品质量的稳定、均一。同时还实现了计算机程序化管理,精度更高,保证了操作的稳定性,实现在线控制生产过程中的流量、液位、温度、压力、时间、密度等关键工艺参数,减少了人为差错,确保每批产品质量均一。中药标准化是关切中药现代化、国际化与中医药事业可持续发展的重大课题。然而,长期以来,无论是中医科研还是中药科研,都比较关注研究各自领域的中上游问题,对中医与中药之间的“城乡结合部”——结合临床的中药标准化问题一直关注不够,研究不多。结合临床的中药标准化问题如用量、用法、功效、药性等尚没有受到足够的重视。

“但中成药有效成分制剂有不少是多年前批准的。”一位学院派研究者对记者表示,缺少扎实的基础研究、作用机理研究未能充分展开,是推动中成药质量一致性评价最大的困难所在。

中药标准化是关切中药现代化、国际化与中医药事业可持续发展的重大课题,肖小河认为,“判断中药质量标准的关键不在于某个成分的多少,而在于能否准确反应临床疗效的好坏,指导临床用药”;应该建立面向临床的中药标准研究模式和方法,即中药标准的“大质量”研究模式。“大质量观”理念的核心是要建立结合临床的中药标准体系,包括药性标准、品质标准、用量标准以及中药调剂操作规程。

结合临床的中药标准化研究能够解决以上问题,应该建立面向临床的中药标准研究模式和方法,即中药标准“大质量观”的研究思想和模式,核心要建立结合临床的中药标准体系,包括药性标准、品质标准、用量标准以及中药调剂操作规程,“使质量标准更加贴近临床,使临床标准更有科学依据”,为中医临床“用好药和把药用好”与中药科技产业上中下游协调发展提供技术支持和参考依据。随着中药现代化进程的深化,结合临床的中药标准化研究将是今后我国中医药研究的重要方向之一。

“有些中成药有效成分的药代研究很困难,甚至是原型成分还是代谢产物发挥作用也未明确,生物利用度也偏低。”该研究者强调,若不完善基础研究,仿制药与被仿制药的一致性难以证明。而如果均采用临床等效性研究评价,则可能带来临床资源的巨大浪费,即使临床研究符合要求,也还不能保障生产上市的每批产品均与临床批次产品具有相同的疗效。

据介绍,为探索结合临床的中药标准,近年来肖小河带领研究团队进行了一系列探索性研究:建立中药质量生物评价与控制模式和方法;建立基于成分“敲出/敲入”的中药药效组分辨识与质量控制模式和方法,实现中药质量标准“量而又准,关联药效”的愿景;建立基于生物热动力学的中药寒热药性评价模式和方法,阐明“寒者热之,热者寒之”的科学内涵;探索建立基于“有故无殒亦无殒”思想的中药量-效评价模式和方法,阐明中医辨证用药减毒的科学内涵。

肖小河认为,这需要探索建立中药质量生物评价与控制模式和方法,探索建立基于成分“敲出/敲入”的中药药效组分辨识与质量控制模式和方法,实现中药质量标准“量而又准,关联药效”的愿景,探索建立基于生物热动力学的中药寒热药性评价模式和方法,阐明“寒者热之,热者寒之”的科学内涵,探索建立基于“有故无殒亦无殒”思想的中药量-效评价模式和方法,阐明中医辨证用药减毒的科学内涵。

尽管困难重重,但建立中药仿制品种质量一致性评价体系仍势在必行。

“中药质量控制的方向是要使质量标准更加贴近临床,使临床标准更有科学依据,为中药科技产业上、中、下游协调发展提供技术支持和参考依据。随着中药现代化进程的深化,结合临床的中药标准化研究将是今后我国中医药研究的重要方向之一。”肖小河说。

质量一致性评价体系不但有助于促进中药质量标准的提升,促进辅料、包材、标准品等中药生产相关行业的共同提升,也能避免中药品种的低水平仿制,以持续有效地利用中药材资源,提高中药品种总体技术标准。

金沙国际,中国工程院院士姚新生也在不久前召开的中药质量研究与创新药物研究高峰论坛上强调中药产品质量控制的重要性,尤其需要建立中药复方的质量控制技术、方法和标准。$pager$

或可抢占先机

就在《仿制药质量一致性评价工作方案》正式印发的前不久,《中医药标准化中长期发展规划纲要(2011~2020年)》发布,并被视为国家层面的中药标准化战略行动方案。

《纲要》对中医标准化涉及甚多,而中药方面主要是要求加强相关技术标准的研究制定。涉及中成药的内容则不多,只有“制定中成药临床使用再评价规范”等。对此,有研究人员建议,中成药企业应当借中药标准化升级之机,成为推动标准化和中成药质量一致性评价的主要动力。

记者了解到,国内有部分中药标准化进程较快的中药企业也在呼吁加快中成药质量一致性评价工作的推进。

天士力集团董事长闫希军就提出,应设定专项课题,引导推进中药品种质量一致性评价方法的研究与创新。一方面,通过明确中药药效组分、建立多元组分定性定量指纹谱一致性评价方法、建立中药质量控制数学分析评价模型等方法创新,创建多元组分化学等效性评价方法;另一方面,通过解析组分与药效关系、创新建立中药产品生物测试方法、评价化学组分比例范围的药效一致性,从而实现中药品种的生物等效性评价。

他还建议,应系统构建中药品种仿制评价管理办法、评价标准,鼓励原研创新制度。如细化《中药注册管理补充规定》中关于仿制药注册申请的相关规定,制定中药品种仿制申请依据,制定可以仿制品种的标准和范围。对仿制品种与被仿品种进行品种研究审批质量标准对比,保证质量指标一致性;对生产验证质量标准进行对比,保证质量控制一致性;对多元组分实施一致性评价,保证化学等效性;对组分药效实施生物测试或临床评价,保证临床等效性。制定中药原研品种的确定原则,参照化学药原研品种政策,对原研品种实施优惠定价,以鼓励企业持续创新。

多层次鼓励创新

除上述企业的建议,亦有相关人士认为,可将首次提出产品配方及其制剂工艺、质量标准的企业,包括首次进行药效学研究及临床研究的企业,视作原研企业。

采访中,还有专家表示,中成药中的原研未必是最优的,鉴于中药仿制药多为早年地方审批的品种,其处方、工艺、适应症等合理性未得到充分验证,应重新确定原研标准及主体。

上述专家举了个例子。六味地黄浓缩丸标准收载的制备方法中,将牡丹皮提取挥发性成分,酒萸肉部分提取,部分打粉入药。而其他六味地黄制剂中制备方法中有将以上两味全部打粉或全部提取的情况,如果牡丹皮打粉入药与提取挥发性成分后入药是等效的,则选择将牡丹皮打粉入药,而增加酒萸肉打粉入药的比例。事实证明,牡丹皮提取后挥发性成分的损失大于打粉后直接入药,能够确认其处方、剂型、工艺合理的应被视为原研。

《方剂学》阐述古方六味地黄丸功能是滋补肝肾,而六味地黄制剂是滋阴补肾,究竟何种功能是准确的尚待进一步确认。此外,在所有六味地黄制剂中,只有浓缩丸是每日3次,其他均为一日2次,每日服用次数亦需证实合理性。因此,这位专家建议,不妨将对现有中成药标准的完善也视为创新。

鉴于上述原因,尽管短期内全面推开中成药质量一致性评价的可能性不大,但中成药企业可先行尝试,完善自身产品的基础研究,有意识地研发满足中成药产品安全、有效或实现产品某些特征的技术申请专利,以便抢占未来先机。

记者了解到,部分中成药企业已开展上市后药品的再评价工作,新版基药目录中增加的独家或生产企业较少的品种,基本上也具有全面的临床评价资料。

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